Η Μονή του Αγίου Φραγκίσκου των Φραγκισκανών εγκαταστάθηκε στη θέση που σήμερα καταλαμβάνει το Αρχαιολογικό Μουσείο Ηρακλείου, στην ανατολική πλευρά της παλαιάς οχύρωσης, την οποία χρησιμοποίησε ως περίβολο. Η ακριβής εποχή ίδρυσής της δεν είναι γνωστή, φαίνεται ωστόσο ότι ήταν από τις παλαιότερες και υπήρχε σίγουρα το 1242.

Από τη μεγάλων διαστάσεων εκκλησία, με την ογκώδη πολυγωνική αψίδα, που προέβαλε μεγαλόπρεπα πάνω από την ευθύγραμμη οχύρωση, έχει αποκαλυφθεί σε πρόσφατη ανασκαφή ένα μικρό τμήμα. Το κτίσμα, που στην Οθωμανική περίοδο μετατράπηκε σε τέμενος του Σουλτάνου Μεχμέτ Δ΄ (Fatih Sultan Mehmet o Hünkar ή Hünkar Çamii - αυτοκρατορικό τζαμί), ερειπώθηκε από το σεισμό του 1856 με την εξαίρεση ενός από τα παρεκκλήσια που έμεινε σε χρήση ως τέμενος και αργότερα ως αρχαιολογική αποθήκη. Οικοδομικό υλικό από την κατεδάφιση του ναού χρησιμοποιήθηκε για την ανοικοδόμηση του Βεζίρ Τζαμιού, του σημερινού Αγίου Τίτου, αλλά και άλλων κτισμάτων της πόλης. Μάλιστα το περίτεχνο μαρμάρινο θύρωμα στη βόρεια όψη του κτηρίου των Οθωμανικών Στρατώνων, σημερινού Δικαστικού Μεγάρου, ταυτίστηκε μ’ εκείνο που είχε παραγγείλει και αποστείλει από τη Ρώμη για το παρεκκλήσιο που ανέγειρε στη μονή ο πάπας Αλέξανδρος Ε΄ (1409-1410), Πέτρος Φιλάργης, πρώην μοναχός στη φραγκισκανική μονή του Αγίου Αντωνίου στις Καρές Μιραμπέλλου, κοντά στη Νεάπολη. Ωστόσο, μόνο τα κυκλικά βάθρα, φτιαγμένα από πορφυρό μάρμαρο και κοσμημένα με φύλλα άκανθας, καθώς και τα δυο επίκρανα παραστάδος από γκρίζο μάρμαρο ανάγονται στη βενετική περίοδο και θα μπορούσαν να προέρχονται από τη Μονή του Αγίου Φραγκίσκου, πιθανότατα μάλιστα από διαφορετικά θυρώματα. Τα υπόλοιπα τμήματα, συμπεριλαμβανομένου του ανθεμωτού υπερθύρου, από το ίδιο υλικό με το εξωτερικό πλαίσιο του θυρώματος, είναι σύγχρονα με την ανακατασκευή του οθωμανικού κτηρίου.

Μεγάλο τμήμα των ερειπίων του μνημείου εξακολουθούσε να διατηρείται ως τις αρχές του 20ού αι., όταν, μεταξύ του 1904 και του 1907 στο χώρο αυτό ανεγέρθηκε το μικρό κτίσμα του πρώτου Αρχαιολογικού Μουσείου. Το 1937 για την ανέγερση του δεύτερου μεγαλύτερου κτηρίου του Μουσείου κατεδαφίστηκε και το παρεκκλήσι. Κατά την ανασκαφική έρευνα με αφορμή την επέκταση του Μουσείου αποκαλύφθηκε σε όλο της το ύψος η υπόγεια ταφική κρύπτη κάτω από τη στάθμη του δαπέδου της αψίδας του ιερού και του σκευοφυλακίου στη νότια κεραία του εγκαρσίου κλίτους, ενώ τεκμηριώθηκε ότι το υπόλοιπο τμήμα του ναού εκτείνεται κάτω από τη θεμελίωση του Μουσείου.