Με την κατάκτηση της Κρήτης το 1211 η Βενετία κατέστησε το Χάνδακα (σημερινό Ηράκλειο) κέντρο της εξουσίας της στο νησί. Η σημασία που απέδωσε στην πόλη καταδεικνύεται από το γεγονός ότι υπήρξε η πρώτη θέση που κατέλαβε και η τελευταία που εγκατέλειψε, έπειτα από λυσσαλέα αντίσταση, στα χέρια των Οθωμανών, μετά από τεσσερισήμισι αιώνες. Η εντυπωσιακή οικονομική, δημογραφική και οικιστική ανάπτυξη που ακολούθησε τη Βενετική κατάκτηση, μετέτρεψε την πόλη από μικρό βυζαντινό επαρχιακό λιμάνι σ’ ένα από τα σημαντικότερα εμπορικά κέντρα της Μεσογείου. Η παλαιά οχύρωση μετασκευάστηκε τον 15^ο αιώνα. Ωστόσο η εφεύρεση των πυροβόλων όπλων σύντομα εξανάγκασε τους Βενετούς να σχεδιάσουν μια νέα αποτελεσματικότερη και ευρύτερη οχυρή ζώνη, προσαρμοσμένη στις επιταγές του προμαχωνικού συστήματος, η οποία έμελε να προστατεύσει την πόλη στα 21 χρόνια της σκληρής οθωμανικής πολιορκίας.

Η αστική ανάπτυξη επηρεάστηκε καθοριστικά από τις ζώνες της οχύρωσης. Ο πρώτος αστικός πυρήνας δημιουργήθηκε στο εσωτερικό της παλαιότερης οχυρωματικής ζώνης και το διοικητικό κέντρο της βενετικής πόλης κατέλαβε την περιοχή από την κεντρική νότια πύλη (Porta Maestra) και κατά μήκος της κεντρικής οδικής αρτηρίας που τη συνέδεε με το λιμάνι (Ruga Maistra). Στο πέρασμα του χρόνου η πόλη οργανώθηκε κατά τα πρότυπα των βενετικών κτήσεων, με μεγάλα δημόσια κτήρια, πολυάριθμους ναούς και μοναστηριακά σύνολα, πολυτελείς ιδιωτικές οικίες και μεγαλόπρεπες κρήνες. Περιμετρικά της κεντρικής πλατείας, της Piazza dei Signiori ή Πλατείας των Αρχόντων βρίσκονταν το Δουκικό Ανάκτορο, η δουκική εκκλησία του Αγίου Μάρκου, το ανάκτορο του Γενικού Προνοητή, το ανάκτορο του Αντιναυάρχου και η Λέσχη (Loggia). Λίγο βορειότερα βρισκόταν η λατινική αρχιεπισκοπή, που στεγαζόταν στο ναό του Αγίου Τίτου. Στο κέντρο της Πλατείας των Δημητριακών, της Piazza delle Biade, που πήρε τ’ όνομά της από τη μεγάλη σιταποθήκη (Fondaco) που υπήρχε στα νότια, κατασκευάστηκε το 1628 από το γενικό προνοητή Francesco Morosini η φημισμένη ομώνυμη κρήνη.

Από τις πολυάριθμες λατινικές και ορθόδοξες εκκλησίες που μνημονεύουν οι πηγές, ελάχιστες σώζονται ακέραιες ή έχουν εντοπιστεί από την αρχαιολογική έρευνα. Από τις εκκλησίες των καθολικών ταγμάτων σώθηκαν σχεδόν ακέραιοι οι ναοί του Αγίου Πέτρου Μάρτυρα των Δομηνικανών, του Αγίου Ιωάννη του Βαπτιστή των Φραγκισκανών και της Παναγίας των Σταυροφόρων. Τμήμα του επιβλητικού ναού του Αγίου Φραγκίσκου των Φραγκισκανών αποκαλύφθηκε πρόσφατα κάτω από τα θεμέλια του Αρχαιολογικού Μουσείου. Από τις ορθόδοξες εκκλησίες σώζονται η Αγία Αικατερίνη, η Αγία Αναστασία και ο Άγιος Ονούφριος, ο Άγιος Ματθαίος και ο ναός της Παντάνασσας (νότιο κλίτος του παλαιού μητροπολιτικού ναού του Αγίου Μηνά).